Hashimoto

Hallo,

hier fand ich unter wunschkinder.de einen interessanten Artikel zur Hashimoto-Problematik. Mit Dank an die unbekannte Verfasserin!

Gruß Rom.y

DIE ANWENDUNG EINER KOMBINIERTEN HEPARIN/ASPIRIN UND IMMUNGLOBULIN G THERAPIE IN DER BEHANDLUNG VON IVF PATIENTINNEN MIT SCHILDDRÜSEN-ANTIKÖRPERN

Sher Geoffrey, M.D., Maassarani Ghanima, Dr. med., Zouves Christo, M.D., Sohn Sae, M.D., Matzner William, M.D., Chong Penny, M.D. and Ching Wendell, M.D.

ABSTRACT

PROBLEMSTELLUNG: Vergleich der Wirkung einer alleinigen Heparin/Aspirin (H/A)Therapie mit H/A in Kombination mit einer Intravenösen Gammaglobulin(IVIg)-Immuntherapie auf das IVF-Ergebnis bei Patientinnen, die positiv auf Schilddrüsen-Antikörper (SD-AK) getestet wurden.

METHODEN: Wir bestimmten 82 Frauen unter 40 Jahren, deren Unfruchtbarkeit ausschließlich auf weiblichen Ursachen beruhte. Alle waren positiv auf organspezifische Schilddrüsen-Antikörper (TPO-AK und/oder Tg-AK), aber negativ auf Phospholipid-Antikörper getestet worden. 37 dieser Frauen (Gruppe A) erhielten nur H/A, während 45 (Gruppe B) H/A in Kombination mit IVIg bekamen.

ERGEBNISSE: 10 (=27%) aus Gruppe A und 23 (=51%) aus Gruppe B erreichten Lebendgeburten nach Abschluss eines einzigen IVF/ET Zyklus (P=0,027)

SCHLUSSFOLGERUNG: Wir folgern daraus, dass eine IVIg Therapie bei SD-AK+ Frauen die IVF-Erfolgsrate signifikant verbessert.

EINFÜHRUNG

Eine Beziehung zwischen Schilddrüsen-Antikörpern (SD-AK) und reproduktivem Versagen ist nachgewiesen. In 1990 wertete Stagnaro-Green eine Bevölkerungsgruppe mit einer fortpflanzungstechnisch erfolgsarmen Vorgeschichte aus und konnte hierbei eine Beziehung zwischen Schilddrüsen-Antikörpern und Fehlgeburten aufzeigen (1). Dieses wurde in der Folge bestätigt von Glinoer u.a. in 1991 (2). Später wurde gezeigt, dass Frauen mit einer erhöhten Konzentration von SD-AK und wiederholten Fehlgeburten nicht notwendigerweise auch Cardiolipin-AK aufweisen. (3). Erst kürzlich zeigten Geva u.a., dass mehr als 20% von 78 Patienten, die wegen mechanischer oder ungeklärter Sterilität eine IVF durchführen ließen, positiv auf SD-AK und 12% positiv auf Ovarien-AK getestet wurden. Anzumerken ist hierbei die Tatsache, dass alle Patientinnen in der Studie klinisch euthyreot und ohne eine Medikation wegen Schilddrüsenunterfunktion in ihrer Vorgeschichte waren (4). Diese Angaben deuten an, dass SD-AK unabhängige Marker für ein reproduktives Versagen darstellen könnten.

Es wurde vorgeschlagen, dass das Vorhandensein von SD-AK vor oder während einer Frühschwangerschaft eine aktivierte Funktion der T-Zellen wiederspiegelt, die ihrerseits in Beziehung zu TH1 Lymphozyten stehen könnte (3,5).

Beim Studiendesign wollten wir die Wirkstärke von nur einer Variablen (den Einsatz von IVIg) auf das Ergebnis einer IVF bei Patientinnen mit nachgewiesenen SD-AK untersuchen. Aufgrund der aktuellen Streitfrage über die Anwendung von Aspirin und Heparin bei IVF-Patientinnen (8,9) haben wir uns entschieden alle Patientinnen mit Aspirin und Heparin zu behandeln, um die Möglichkeit auszuschließen, dass diese Variable einen Einfluss auf die Ergebnisse hat, während wir die Wirkung von IVIg an diesen Patientinnen studieren wollen.

MATERIAL UND METHODEN

PATIENTEN

Es wurde eine prospektive Studie durchgeführt, um zu untersuchen, ob eine Behandlung mit Heparin/Aspirin alleine verglichen mit H / A? + IVIg die IVF-Erfolgsraten beeinflusst.

82 Frauen <40 Jahren, die positiv auf SD-AK, aber negativ auf Phospholipid-AK getestet wurden, wurden zufällig ohne Unterscheidung quasi abwechselnd in zwei Gruppen aufgeteilt. Fälle von männlicher Unfruchtbarkeit, Eizellspende, und Leihmutterschaft wurden ausgeschlossen. Gruppe A umfasste 37 Frauen, die nur H/A erhielten, während Gruppe B aus 45 Frauen bestand, die H/A kombiniert mit intravenösem Immunglobulin G (IVIg-Gammimune von Bayer Biological oder Venoglobulin von Alpha Therapeutic Corp) 7-14 Tage vor Embryotransfer bekamen.

Nur diejenigen Patientinnen mit abnormal niedrigen IgA Plasmaspiegeln wurden aufgrund des angenommenen erhöhten Risikos eines anaphylaktischen Schocks vor und während der 2 bis 3 Stunden dauernden IVIg-Infusion mit Antihistaminika und Corticosteroiden behandelt. Eine zweite IVIg Infusion wurde nach dem Feststellen einer biochemischen Schwangerschaft durch Messung des HCG im Serum und eine abschließende Infusion nach der Bestätigung einer lebensfähigen Schwangerschaft im Ultraschall (zwischen der 6. und 7. Schwangerschaftswoche) verabreicht. Alle Patientinnen unterzogen sich einer kontrollierten ovariellen Hyperstimulation nach Anwendung eines Gn RH- Agonisten (Lupron von Tapp Pharmaceuticals) im Vorzyklus, gefolgt von einer Menotropin-Therapie wie zuvor beschrieben (7). Die Messung der Phospholipid-AK wurde wie vorher von Matzner u.a. beschrieben durchgeführt (8).

Positiv für Schilddrüsen-Antikörper (SD-AK+) definiert wurde durch die Detektion von Thyreoglobulin-AK und/oder Thyroidale-Peroxidase-AK nach der Messmethode durch die QUANTA Lite Thyroid T und Thyroid M ELISA Probe von INOVA Diagnostics (San Diego, Cal.) Kurz beschrieben wurden

100 Mikroliter vorverdünnter Kontrolllösung oder verdünnter Proben zu den mit Thyreoglobulin- oder Thyroidale-Peroxidase-Antigenen präparierten Mikrolochplatten ) gegeben. Anschließend wurden die Platten nochmals 30 Minuten inkubiert. Wiederum wurden die Platten drei mal gewaschen und 100 Mikroliter TMB Chromogen wurde den Vertiefungen(?) hinzugefügt, und 30 Minuten inkubiert. Zu diesem Zeitpunkt wurden 100 Mikroliter Stopplösung hinzugefügtund die Absorption bei 450nm Wellenlänge abgelesen unter Verwendung von 550nm als Referenzwellenlänge. Die veröffentlichte relative Empfindlichkeit dieser Probe liegt bei 96,8%, und die relative Genauigkeit ist 94,7%.

DETERMINANTEN DES ERGEBNISSES

Die Anzahl geborener Babys pro transferiertem Embryo wurde bestimmt um eine Messgröße für die lebensfähige Implantationsrate zu liefern. Mehrfachgeburten und Fehlgeburten wurden dokumentiert. Ein IVF-Erfolg wurde als eine Lebendgeburt definiert.

STATISTISCHE METHODEN

Die Daten wurden in Zwei x Zwei-Tabellen (?)platziert. Die Analyse zwischen und innerhalb der Gruppen wurde mittels des Chi-Quadrat-Signifikanztests durchgeführt. P-Werte unter 0,05 werden als Indiz für eine statistische Signifikanz betrachtet. Die Analyse wurde unter Verwendung des CHITEST und der CHIINV Funktionen für Microsoft Excel 97 für Windows durchgeführt.

ERGEBNISSE

Tabelle I vergleicht die Gruppen A und B hinsichtlich demographischer Unterschiede und IVF-Ergebnis. Die IVF-Geburtsrate pro Embryotransfer war signifikant höher in Gruppe B als in Gruppe A [23/45 (51%) vs. 10/37(27%)] p=0,027. Es traten keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der anderen demographischen Charakteristiken in Tabelle I auf. Es ist anzumerken, dass 6(17%) der 37 Frauen in Gruppe A und 9(20%) in Gruppe B klinische Anzeichen für eine Schilddrüsenunterfunktion aufwiesen.

Tabelle I: Vergleich des Einflusses von Heparin/Aspirin (H/A) alleine gegen eine Kombinierte H/A und Intravenöse Immunglobulin G (IVIg) Therapie auf das IVF-Ergebnis bei 82 Frauen, die negativ auf Phospholipid-Antikörper (PL-AK-) und positiv auf organspezifische Schilddrüsen-Antikörper (SD-AK+) getestet wurden

Gruppe A Gruppe B

nur H/A H/A + IVIg

Frauen 37 45

IVF-Zyklen 37 45

Mittl. Alter 35,7 34,9

Durchschnittl. Transfer. Embryonen 3,9 4,5

Lebendgeburt/transfer. Embryo 8% 17%

Fehlgeburten 4 4

Mehrfachgeburten 2 6

Geburten 10(27%) 23(51%)*

URSACHEN

Unbekannt 32% 27%

Endometriose 22% 31%

Unterleibsentzündung 22% 36%

Nicht-entzündl. Verklebungen 24% 7%

Klin. SD-Unterfunktion 6(17%) 9(20%)

* Signifikanter Unterschied: p = 0,027, chi = 4,8975

DISKUSSION

Es wurde schon vor einiger Zeit erkannt, dass bei Frauen mit positivem Test auf organspezifische Schilddrüsen-Antikörper reproduktives Versagen häufig auftritt, wie sich an wiederholten Fehlgeburten und eine relativ niedrige Schwangerschaftsrate nach fortgeschrittenen Fertilitätsbehandlungen zeigt (14). Dieses erklärt ebenfalls die hohe IVF-Versagerquote bei diesen Patientinnen. In Wirklichkeit könnte die Überlegung zutreffen, dass ein solches IVF Versagen eher einem Fehlen des Erkennens eines Schwangerschaft als einer schlechten Eizell- oder Embryonenqualität zuzuschreiben ist. Die Unterscheidung zwischen einem IVF-Versagen aufgrund von Fehlendem Erkennen einer Schwangerschaft und denjenigen Misserfolgen, die auf einer Unzulänglichkeit der Embryonen oder Keimzellen beruhen ist von Bedeutung, weil Einnistungsstörungen die Problematik einer späteren beeinträchtigten Plazentaversorgung mit sich bringen und somit das Wohlergehen des Fötus und möglicherweise auch die Lebensqualität nach der Geburt beeinflussen.

Möglicherweise beeinträchtigen SD-AK ebenso wie PL-AK direkt die Entwicklung des Trophoblasten. Gleichwohl wurde angedeutet, dass es nur eine indirekte Verwandtschaft sein könnte und die Gegenwart solcher Antikörper einfach einen Marker für die erhöhte T-Zell-Aktivierung und die Produktion toxischer Zytokine durch TH1 Lymphozyten darstellt (5)

Die Anti-Autoantikörper, die in IVIg enthalten sind, mildern möglicherweise die toxischen Effekte der Zytokine, indem sie die SD-AK neutralisieren. Ebenfalls könnten Heparin und Aspirin über ihre antithrombotischen und gerinnungshemmenden Eigenschaften dem Auftreten von Gefäßthrombosen in dem choriodecidualen Gefäßnetz vorbeugen und eine gesunde Einnistung fördern.

Was auch immer die genaue Pathophysiologie oder die Mechanismen, durch die die Immuntherapien wirken, sein mögen, die Ergebnisse dieser Studie zeigen deutlich, dass IVF-Patientinnen mit vorhandenen organspezifischen Schilddrüsen-Antikörpern signifikant bessere IVF-Ergebnisse erzielen, wenn ihnen H/A und IVIg vor dem Wiedereinsetzen der Eizellen verabreicht werden.

Wir können nicht behaupten, dass SD-AK+ Frauen nicht oder nicht auch von Aspirin/Heparin alleine profitieren würden. Weitere Studien sind nötig, um Ergebnisse von IVIg ohne Zugabe von Aspirin/Heparin beurteilen zu können. In dieser Studie wurden Aspirin/Heparin absichtlich allen Patientinnen verabreicht, um den Effekt zu lindern, den diese Therapie alleine auf das Ergebnis haben könnte. Nichtsdestoweniger, auf der Grundlage der in Tabelle I präsentierten Daten schließen wir:

Die mit IVIg + H/A behandelten SD-AK+ Patientinnen wiesen eine signifikant erhöhte Geburtenrate auf verglichen mit den SD-AK + Frauen, die nur H/A erhalten hatten (51 zu 27%). P = 0,027.

Behandlung von Schilddrüsen-Antikörper-positiven Patientinnen mit IVIg verbessert ihr IVF Ergebnis signifikant.

Der englische Originaltext mit Quellenangaben: http://www.rialab.com/docum/use.pdf